РУАЭСТ (RUAEST)
АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА ЧУМНОГО МИКРОБА
Чума была причиной трех пандемий и привела к гибели миллионов людей. Чума — типичный зооноз, и ее возбудитель — Yersinia pestis, циркулирует в популяциях диких грызунов, обитающих в природных очагах чумы на всех материках, кроме Австралии. Передача чумы осуществляется укусами блох. Циркуляция Y. pestis в природных очагах чумы обеспечивается целым рядом факторов патогенности. В обзоре рассматривается один из них — активатор плазминогена Pla. Этот белок является одним из представителей омптинов — семейства протеаз наружных мембран патогенных энтеробактерий, обеспечивающих колонизацию отдельных органов и даже генерализацию инфекции в результате успешного противостояния врожденному иммунитету хозяина. Описаны история открытия, генетический контроль, условия биосинтеза, выделение, очистка и физико-химические свойства активатора плазминогена. Высокоочищенные препараты активатора плазминогена утрачивают свою ферментативную активность, а ренатурация в присутствии липоолигосахарида Y. pestis восстанавливает энзиматические свойства Pla. Этот фактор патогенности отсутствует у наиболее древней филогенетической группы чумного микроба, bv. caucasica, а предшественник остальных групп Y. pestis subsp. microtus получил в результате горизонтального переноса изоформу Pla, близкую по свойствам омптинам менее вирулентных энтеробактерий. Затем в ходе микроэволюции была отобрана «классическая» изоформа Pla с повышенной протеолитической активностью, характерная для всех высоковирулентных для человека штаммов Y. pestis subsp. pestis. «Классическая» изоформа Pla Y. pestis функционально подобна активаторам плазминогена млекопитающих, превращающих плазминоген в плазмин путем ограниченного протеолиза. Протеазу Pla, активирующую плазминоген, а также деградирующую основной ингибитор плазмина — α2-антиплазмин и, соответственно, определяющую способность чумного микроба лизировать фибриновые сгустки, препятствующие его распространению после укуса инфицированными блохами или подкожного заражения, принято рассматривать в качестве основного фактора Y. pestis, обеспечивающего генерализацию инфекционного процесса. Pla-опосредованная способность Y. pestis избирательно связываться с внеклеточным матриксом и базальными мембранами может способствовать последующему гидролизу этих структур плазмином хозяина и преодолению патогеном тканевых барьеров. Активатор плазминогена Y. pestis также гидролизует C3 компонент комплемента, человеческий антимикробный пептид — кателицидин LL-37 и такие цитокины как фактор некроза опухолей α, интерферон γ, интерлейкин 8 и протеин 1 хемотаксиса моноцитов. Основной эндогенный ингибитор инициации свертывания крови TFPI, также высокочувствителен к протеолитическому действию Pla, причем эффективность инактивации TFPI гораздо выше, чем эффективность активации плазминогена. В обзоре обсуждается возможность использования Pla в качестве молекулярной мишени для профилактики и лечения чумы.