РУАЭСТ (RUAEST)
КУЛЬТУРА ФИБРОБЛАСТОПОДОБНЫХ СИНОВИАЛЬНЫХ КЛЕТОК БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: СВОЙСТВА И ВОЗМОЖНОСТИ
В обзоре представлены данные литературы о структуре синовиальной оболочки у здоровых людей и больных ревматоидным артритом in vivo, рассмотрены особенности фибробластоподобных синовиальных клеток больных ревматоидным артритом (РА) в культуре in vitro, включая морфологию, фенотип, функциональные свойства клеток культуры. Описан стандартный протокол культивирования ФСК in vitro. Подчеркивается, что ФСК характеризуются автономностью функционирования, способностью к инвазивному росту, способностью к миграции в различные, в том числе интактные, суставы, лежащей в основе полиартикулярного поражения при ревматоидном артрите (РА). Особое внимание посвящено характеристике стабильного фенотипа фибробластоподобных синовиальных клеток как результату эпигенетических нарушений: изменениям метилирования ДНК, ацетилирования гистонов, функции микроРНК. ФСК больных РА характеризуются стабильным, возникающим in vivo и сохраняющимся после неоднократных пассажей in vitro тотальным гипометилированием ДНК. При РА ряд промоторов специфических генов (в частности CXCL12, IL-6), играющих существенную роль в патогенезе РА, находится в состоянии гипометилирования. В то же время в ФСК выявляются и гиперметилированные промоторы некоторых генов (гена рецептора смерти 3). Важным механизмом персистенции воспаления при РА является повышение ацетилирования гистонов в промоторах генов, ответственных за продукцию провоспалительных белков, в частности ММP1. Изменения в ацетилировании гистонов в ФСК связаны с высоким уровнем убиквитин-подобного белка SUMO-1 и параллельным снижением уровня специфической протеазы SENP1. Роль ацетилирования гистонов в патогенезе РА подтверждается эффективностью ингибитора деацетилазы гистонов трихостатина A при коллаген-индуцированном артрите у мышей. Содержание микроРНК-155 и микроРНК-146а стабильно повышено в культуре ФСК, так же как и в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и МНК ПК пациентов с РА. Экспрессия микроРНК-124а снижена в ФСК от больных РА по сравнению с ОФСК. Экспрессия микроРНК-203 в ФСК также постоянно повышена. Уровень микроРНК-203 повышен в ФСК не только пациентов с многолетним РА по сравнению с остеоартритом и нормальными ФСК, а также у пациентов с ранним РА. Заключается, что фибробластоподобные синовиальные клетки являются ключевыми клеточными элементами, участвующими в патогенезе ревматоидного артрита, и исследования, посвященные нарушениям их эпигенетической регуляции, находятся в самом начале своего пути. Ферменты и молекулярные комплексы, участвующие в этих процессах, являются потенциальными терапевтическими мишенями.