Одновременное воздействие несколькими антисмысловыми олигонуклеотидными производными, его эффективность на примере липидного обмена мыши

Цель исследования: на примере мыши показать возможность регуляции липидного обмена одновременным воздействием несколькими антисмысловыми олигонуклеотидными производными (АСО), адресованными на мРНК близко взаимосвязанных и задействованных в регуляции липидного обмена белков. Материал и методы: самки мышей линии C57BL/6J, олигонуклеотидные производные длиной 13 и 20 нуклеотидов, защищенные от действия нуклеаз наличием межнуклеотидных фосфоротиоатных связей и блоками LNA-нуклеотидов (Locked nucleic acids) на 5′- и 3′-концах; стандартные методы количественного определения аполипопротеидов: апоВ и липопротеидов: холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. Результаты: растворенные в физиологическом растворе АСО в комбинациях: (1) АСО к апоВ, (2) АСО к апоВ и АСО к PCSK9, (3) АСО к апоВ, АСО к PCSK9 и АСО к апоCIII вводили в хвостовую вену мышам линии C57BL/6J по четыре раза. После трехкратного еженедельного введения АСО в комбинации (3) уровень ХС ЛПНП относительно контроля снижался на 25 % и на 42 % улучшалось соотношение ХС ЛПВП/ХС ЛПНП. При последующем введении АСО с одновременным переходом на жировую диету, через неделю в случае комбинаций (2) и (3) уровень ХС ЛПНП был в 1,5 и 3,5 раза ниже, чем в контроле, а соотношение ХС ЛПВП /ХС ЛПНП лучше в 2 и 5 раз соответственно. Одновременно в случае комбинаций (2) и (3) наблюдалось существенное снижение концентрации ТГ, которое достигало почти двукратного в комбинации (3). Данные эффекты проявляются при трехкратном увеличении содержания жира в рационе животных. Концентрация АЛТ существенно снижалась при переходе от комбинации (1) к комбинации (3), т.е. при увеличении нагрузки на печень олигонуклеотидного материала, что указывает на отсутствие гепатотоксического эффекта. Заключение: на примере липидного обмена показана возможность эффективного регуляторного воздействия сразу несколькими антисмысловыми олигонуклеотидными производными, адресованными на мРНК взаимосвязанных белков.

• Попова Н.А.
• Воевода М. И.
• Рагино Ю. И.
• Каштанова Е. В.
• Полонская Я. В.
• Николин В.П.
• Стахнева Е.М.
• Колчанов Н.А.
• Кораблев А.Н.
• Ошевский С.И.

• Естественные науки
• Науки о человеке